Spinto da un enorme desiderio di salvaguardare la cristianità, mentre imperversava la Riforma portata avanti da Calvino e dai suoi seguaci, Francois (nome da noi italianizzato in Francesco), chiese udienza al vescovo di Ginevra, affinché lo destinasse a quella città, appunto il simbolo supremo del calvinismo e massima sede dei riformatori.

Una volta insediatosi a Ginevra, non si fece remore a discutere di teologia con i protestanti, desideroso di recuperare quante più "anime" possibili alla Chiesa e soprattutto alla causa di Cristo da lui ritenuta genuina. Inoltre, il suo pensiero costante era rivolto alla condizione dei laici, preoccupandosi di sviluppare una predicazione e un modello di vita cristiana che fosse alla portata anche delle persone comuni, quelle cioè immerse nella vita difficile di tutti i giorni.

Proverbiali i suoi insegnamenti pervasi di comprensione e di dolcezza, permeati dalla ferma convinzione che a supporto delle azioni umane vi fosse sempre la presenza di Dio. Non per nulla, molti dei suoi insegnamenti sono intrisi di misticismo e di nobile elevazione spirituale. L'Enciclopedia Garzanti della Letteratura lo definisce: "elegante predicatore e prosatore alieno dai toni aspri, abile nell'intrecciare immagini e idee".

Grazie ai suoi enormi sforzi e ai grandi successi ottenuti in termini pastorali, divenne a sua volta vescovo di Ginevra. La città nel suo complesso, comunque, rimanese in mano ai riformati. Nel corso della sua missione di predicatore, conobbe a Digione Giovanna Francesca Frèmiot de Chantal, e dalla devota corrispondenza con la nobil donna doveva scaturire la fondazione dell'"Ordine della Visitazione".